人體在防御和清除入侵病原體等異物時，有一種使免疫細胞定向趨化的功能，此類引起這種功能的物質(zhì)稱之為趨化劑或趨化因子，具有重要的生理意義和病理作用，是當前熱門研究的疾病新靶點。
一、趨化因子與受體
趨化因子是一類由細胞分泌的小細胞因子或信號蛋白，誘導(dǎo)臨近反應(yīng)細胞定向趨化的能力，命名為趨化細胞因子。在炎癥、淋巴器官發(fā)育、細胞運輸、淋巴組織內(nèi)的濾泡形式、血管生成和傷口愈合中起重要作用?，F(xiàn)有50多種趨化因子，之間有2個共同特征，首先分子量在8-10 kDa之間，另外具有四個位置保守的半胱氨酸殘基以保證其三級結(jié)構(gòu)。根據(jù)其主要蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的前兩個半胱氨酸“C”殘基的位置，即結(jié)構(gòu)分類，可分為C、CC、CXC和CX3C趨化因子四大類。
圖1：趨化因子受體與配體
趨化因子受體是表達于免疫細胞、內(nèi)皮細胞等細胞膜上介導(dǎo)趨化因子去行使功能的GTP-蛋白偶連的跨膜受體。分子約350個氨基酸，含一個短的酸性N端，7個螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域，3個胞內(nèi)和3個胞外親水環(huán)，以及一個胞內(nèi)含有對受體調(diào)節(jié)重要的絲氨酸和蘇氨酸殘基的C端。其中1st -beta片層結(jié)構(gòu)能夠和血管內(nèi)皮細胞上的氨基葡聚糖（GAG）結(jié)合,使其附著并富集于血管內(nèi)皮細胞上。趨化因子受體胞外區(qū)的N端及一個以上的胞外環(huán)參與其配體的結(jié)合,且N端的序列在很大程度上決定了受體對趨化因子的特異性選擇。
圖2：趨化因子受體的折疊與構(gòu)造
趨化因子與其受體有交叉作用,一個趨化因子可與多個趨化因子受體結(jié)合，一個受體也可以有多個高親和的趨化因子配體。趨化因子與其受體的相互作用調(diào)控免疫細胞在循環(huán)系統(tǒng)和組織器官間定向遷移,使免疫細胞到達感染、創(chuàng)傷和異常增殖部位,執(zhí)行清除感染源、促進創(chuàng)傷愈合和消滅異常增殖細胞、維持組織細胞平衡的功能。
表1：人屬源趨化因子與受體名錄
|
家族分類 |
趨化因子 |
別名 |
受體 |
作用細胞 |
|
C |
XCL1 |
ATAC,Lymphotactin,CSM-1a |
XCR1 |
T |
|
XCL2 |
SCM-1β |
XCR1 |
T |
|
|
CC |
I-309,TCA-3,P500 |
CCR8 |
單核 |
|
|
MCP-1,MCAF |
CCR2 |
T,NK,DC,單核，嗜堿 |
||
|
MIP-1a，LD78a |
CCR1,CCR5 |
T,NK,DC,單核，嗜酸 |
||
|
CCL4 |
MIP-1β |
CCR5 |
T,NK,DC,單核 |
|
|
CCL5 |
RANTES |
CCR1,CCR3,CCR5 |
T,NK,DC,單核，嗜堿,嗜酸 |
|
|
CCL6 |
C10,MRP-1 |
CCR1 |
T,單核，巨噬，嗜酸 |
|
|
CCL7 |
MCP-3 |
CCR1,CCR2,CCR3 |
T,NK,DC,單核，嗜酸,嗜堿 |
|
|
CCL8 |
MCP-2 |
CCR3 |
T,NK,DC,單核,嗜堿 |
|
|
CCL9/CCL10 |
MRP-2,CCF18,MIP-1γ |
CCR1 |
T,單核 |
|
|
CCL11 |
Eotaxin-1 |
CCR3 |
T,DC，嗜酸,嗜堿 |
|
|
CCL12 |
MCP-5 |
CCR2 |
T,NK,DC,單核，嗜堿 |
|
|
CCL13 |
MCP-4 |
CCR2,CCR3 |
T,NK,DC,單核，嗜酸,嗜堿 |
|
|
CCL14 |
HCC-1,HCC-3 |
CCR1 |
T,單核，嗜酸 |
|
|
CCL15 |
HCC-2,Leukotactin-1,MIP-1δ |
CCR1,CCR3 |
T |
|
|
CCL16 |
HCC-4,LEC,LCC-1 |
CCR1 |
T |
|
|
TARC |
CCR4 |
T,DC,單核 |
||
|
CCL18 |
DCCK1,PARC,AMAC-1 |
？ |
T,DC |
|
|
CCL19 |
MIP-3β,ELC,Exodus-3 |
CCR7 |
T,B,DC |
|
|
MIP-3α,LARC,Exodus-1 |
CCR6 |
DC |
||
|
6Ckine,SLC,Exodus-2,TCA-4 |
CCR7 |
T,DC |
||
|
CCL22 |
MDC,STCP-1,ABCD-1 |
CCR4 |
T,DC,單核 |
|
|
CCL23 |
MPIF-1 |
CCR1 |
T |
|
|
CCL24 |
MPIF-2,Eotaxin-2 |
CCR3 |
T,DC,嗜酸，嗜堿 |
|
|
CCL25 |
TECK |
CCR9 |
T,DC,單核 |
|
|
SCYA26,Eotaxin-3 |
CCR3 |
T |
||
|
CTACK,ALP,ESkine |
CCR10 |
T |
||
|
MEC |
CCR3,CCR10 |
T,B,嗜酸， |
||
|
CXC |
GROa,MGSAa |
CXCR1,CXCR2 |
中性粒細胞 |
|
|
GROβ,MGSAβ |
CXCR2 |
中性粒細胞 |
||
|
GROγ,MGSAγ |
CXCR2 |
中性粒細胞 |
||
|
PF4 |
CXCR3-B |
嗜酸,嗜堿,T |
||
|
ENA-78 |
CXCR2 |
中性粒細胞 |
||
|
GCP-2,CKa-3 |
CXCR1,CXCR2 |
中性粒細胞 |
||
|
NAP-2 |
CXCR2 |
中性粒細胞 |
||
|
IL-8 |
CXCR1,CXCR2 |
中性粒細胞 |
||
|
Mig |
CXCR3-A,CXCR3-B |
T,NK |
||
|
IP-20 |
CXCR3-A,CXCR3-B |
T,NK |
||
|
I-TAC |
CXCR3-A,CXCR3-B |
T,NK |
||
|
SDF-1a/β |
CXCR4 |
T,B,DC,單核 |
||
|
BLC,BCA-1 |
CXCR5 |
B |
||
|
CXCL14 |
BRAC,Bolekine |
？ |
DC,單核 |
|
|
CXCL15 |
Lungkine |
？ |
中性粒細胞 |
|
|
CXCL16 |
SR-PSOX |
CXCR6 |
T,NKT |
|
|
DMC |
CXCR8 |
DC,單核 |
||
|
CX3C |
CX3CL1 |
Fractalkine,Neurotactin |
CX3CR1 |
T,NK,單核 |
二、趨化因子的功能
趨化因子可誘導(dǎo)控制細胞定向遷移，被趨化因子吸引的細胞沿著趨化因子濃度增加的信號向趨化因子源處的遷徙。其基本功能如下：
1. 趨化作用，如T輔助細胞（TH22）表達趨化因子受體CCR6,并向腫瘤微環(huán)境中存在的配體CCL20遷移；
2. 活化白細胞，如在炎癥部位形成濃度梯度，富集活性強的白細胞；
3. 血管生成，如ELRCXC,CCL2促進血管生成，CXCL10,CCL21/SLC抑制血管生成；
4. 促進細胞脫顆粒和生物活性物質(zhì)釋放，如CCL2介導(dǎo)Bas釋放組織胺，CXCL8介導(dǎo)Neu生成活性物質(zhì)和呼吸爆發(fā)；
5. 調(diào)控免疫細胞分化，發(fā)育，成熟，歸巢，相互作用等。
圖3：趨化因子及受體功能與細胞學(xué)功能
三、趨化因子的信號傳導(dǎo)
趨化因子受體激活G蛋白后傳遞細胞信號，隨后磷脂酶C (PLC)被激活。PLC將磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸(PIP2)催化生成兩個第二信使分子，分別為肌醇三磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG)，放大細胞內(nèi)信號傳遞；DAG激活蛋白激酶C(PKC)，IP3觸發(fā)細胞內(nèi)鈣的釋放。二者信號的激活促進許多信號級聯(lián)反應(yīng)(比如MAP激酶途徑)，產(chǎn)生如趨化、脫顆粒、超氧陰離子釋放以及細胞整合素的變化。趨化因子通過這種機制來誘導(dǎo)響應(yīng)細胞定向趨化。
圖4：趨化因子與受體的信號傳導(dǎo)與調(diào)控示意圖
四、趨化因子超家族與疾病新靶點
趨化因子及其受體的發(fā)現(xiàn)是人類征服疾病過程中的重要里程碑，并誕生一門新學(xué)科——趨化因子學(xué)（chemokinology）。目前該領(lǐng)域的多學(xué)科研究已經(jīng)揭開不少趨化因子及其受體的秘密，因此趨化因子及其眾多受體也成為潛在藥物的新靶點。其中重要的研發(fā)領(lǐng)域可以簡單劃分為三個方向：HIV，腫瘤，慢性炎性疾病。
1．HIV中明確輔助受體靶點為CCR5和CXCR4。2007年輝瑞的Maraviroc針對CCR5靶點，另健贊的Plerixafor針對CXCR4靶點，此外有4項已處于臨床研發(fā)階段的藥物。
2．NOXXON Pharma開發(fā)的NOX-A12是一款靶向基質(zhì)細胞衍生因子-1（SDF-1，又稱趨化因子CXCL12）的聚乙二醇化的核酸適配體藥物，在血管生成，防治腫瘤組織的“修復(fù)”和抗癌免疫細胞（如殺傷性T細胞）進入腫瘤中發(fā)揮巨大作用。
3．炎癥相關(guān)的哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病各有一項臨床在研藥物，分別是AXP1275，CCX354和CCX507。
圖5：癌癥中趨化因子受體抑制劑示意圖
YEASEN高活性的趨化因子超家族細胞因子適用于炎癥，腫瘤研究等領(lǐng)域，以期助力研究工作對機制研究和潛在臨床價值的探索。產(chǎn)品在上市前均嚴格質(zhì)檢，以確保生物活性和批次間的一致性。
相關(guān)產(chǎn)品
參考文獻
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