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PI3k-AKT-mTOR信號(hào)通路相關(guān)抗體及研究

PI3K/AKT/mTOR通路在細(xì)胞增值、代謝中具有重要作用，同時(shí)也是腫瘤研究中一條非常重要的信號(hào)通路，PI3K基因在許多腫瘤中突變頻率都很高，其異常激活與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展十分密切，并在腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及代謝過程中扮演著重要作用。那么這個(gè)通路基因突變后會(huì)對細(xì)胞代謝產(chǎn)生什么樣的影響？如何導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展？用小分子抑制劑或者營養(yǎng)剝奪的方式能否達(dá)到腫瘤治療效果？是否細(xì)胞更依賴這種代謝形式，從而促進(jìn)器官的形成？

圖1.PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路

首先來了解一下這條通路，作為該通路的主要成員，PI3K是一種磷脂酰肌醇激酶且具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性；根據(jù)結(jié)構(gòu)和底物特異性不同PI3K分為Ι型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中與腫瘤關(guān)系最為密切的是Ι型，也是目前研究最為廣泛的類型；Ι型PI3K主要由調(diào)節(jié)亞基P85和催化亞基P110組成，其中催化亞基有4種，即P110α、β、δ、γ，分別由不同的基因控制；Akt是蛋白激酶B，在哺乳動(dòng)物中有Akt1、Akt2和Akt3三個(gè)亞型；mTOR雷帕霉素靶蛋白可以促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白(cyclin D1)與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)的結(jié)合，cyclin D1高表達(dá)可促進(jìn)G1/S期轉(zhuǎn)變，加速腫瘤發(fā)展此外，mTOR還參與調(diào)控生物大分子如蛋白質(zhì)、核苷酸、脂質(zhì)等的合成過程，為腫瘤細(xì)胞生長提供了必要的物質(zhì)基礎(chǔ)。

ATK位于中間crosstalk調(diào)節(jié)起到重要作用，一方面可以使mTOR磷酸化進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白(cyclin D1)，同時(shí)Akt增加細(xì)胞周期促進(jìn)因子(c-myc)的轉(zhuǎn)錄，并抑制GSK3β激酶活性，維持cyclin D1水平；另外Akt可使P27磷酸化而起負(fù)調(diào)控作用，促進(jìn)細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖和分化；AKT激活后也可能直接抑制p21，釋放PCNA、解除p21對細(xì)胞周期蛋白激酶復(fù)合物(cyclinD1-CDK4-CDK6)形成的抑制作用，促進(jìn)G1/S期轉(zhuǎn)變；

PI3K/Akt/mTor信號(hào)通路的特點(diǎn)

相關(guān)研究

1. PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路介導(dǎo) IL-22下游的人Paneth細(xì)胞分化（人腸類器官模型）

2022年9月《Cell Stem Cell》發(fā)表了一篇《Optimized human intestinal organoid model reveals interleukin-22-dependency of paneth cell formation》文章揭示了IL22-mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對人類潘氏細(xì)胞分化機(jī)制。為了研究 IL-22誘導(dǎo)的 Paneth 細(xì)胞分化的機(jī)制，通過小分子抑制劑檢測了 IL-22下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑 PI3K/AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)(mTOR)。在用成熟培養(yǎng)基(+ IL-22)培養(yǎng)的類器官中，與未處理的類器官相比，通過 BP-1-102阻斷劑作用于STAT3對 DEFA5陽性 Paneth 細(xì)胞的比例沒有影響。相反，PI3K （LY294002）或 AKT（MK-2206）的抑制劑顯著降低了 Paneth 細(xì)胞的頻率。mTOR 的抑制幾乎完全阻斷了 IL-22誘導(dǎo)的潘氏細(xì)胞分化（如圖A，B）。

圖A.不同處理的成熟培養(yǎng)基培養(yǎng)類器官的培養(yǎng)7天的圖像（比例尺500毫米），治療包括IL-22 (2 ng/mL)的存在(+)或缺乏(-)。小分子BP-1-102 (5 mM)， LY294002 (1 mM)， MK-2206 (100 nM)和雷帕霉素(100 nM)與IL-22 (2 ng/mL)聯(lián)合加入類器官。

圖B.采用DEFA5-IRES-DsRed檢測成熟培養(yǎng)基培養(yǎng)的類器官進(jìn)行不同處理7天的結(jié)果，通過FACS分析確定Paneth細(xì)胞的比例。來源于文獻(xiàn)[1]

進(jìn)一步在四種不同條件下對成熟培養(yǎng)基培養(yǎng)的類器官進(jìn)行定量蛋白質(zhì)組分析：-IL-22，+ IL-22，+ IL-22與 STAT3抑制劑（BP-1-102）和 + IL-22與 mTOR 抑制劑（雷帕霉素）。這些數(shù)據(jù)在蛋白質(zhì)組水平提供了 mTOR 介導(dǎo) IL-22下游的 Paneth 細(xì)胞分化的進(jìn)一步證據(jù)。（如圖C）IL-22上調(diào)幾種 Paneth 細(xì)胞蛋白，包括DEFA5，REG3A， ITLN2和DEFA6。這些蛋白質(zhì)的增加在抑制 mTOR（而不是 STAT3）時(shí)受損（圖片C）。PI3K-AKT介導(dǎo)的IL-22信號(hào)通路調(diào)節(jié)人Paneth細(xì)胞分化的原理圖。靶向不同信號(hào)成分的小分子抑制劑被亮成紅色(圖片D)。

圖C.IL-22治療3天后基因上調(diào)水平的熱圖圖示

圖D.IL-22信號(hào)通路調(diào)節(jié)人Paneth細(xì)胞分化的原理圖。來源于文獻(xiàn)[1]

2、使用PI3K/Akt/mTOR通路相關(guān)抑制劑治療改善COVID-19的病情研究；

2019冠狀病毒病(COVID-19)已成為對全球衛(wèi)生的嚴(yán)重威脅。而雷帕霉素的的失調(diào)在COVID-19患者中觀察到的(PI3K/Akt/mTOR)細(xì)胞信號(hào)通路引起了關(guān)注，目前體外和體內(nèi)的數(shù)據(jù)一致支持PI3K/Akt/mTOR通路在COVID-19中的作用，建議可使用這一途徑的特異性抑制劑來治療疾病。通過降低過度炎癥反應(yīng)的聯(lián)合機(jī)制，細(xì)胞和抗病毒效果，可以改善COVID-19的病狀。

圖2：(PI3K/Akt/mTOR)抑制劑在冠狀病毒2019 (COVID-19)中的潛在保護(hù)作用。Ace2縮寫：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2；SARS-CoV-2縮寫嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2。圖片來源文獻(xiàn)[2]

3、PI3K/Akt信號(hào)通路是T1D有希望的治療靶點(diǎn)或?qū)l(fā)展成為治療1型糖尿病的一種新興的療法；

2022年1月的一篇綜述將探討通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路作為一種新的治療策略增強(qiáng)β細(xì)胞功能和存活能力。

1型糖尿病(T1D)是一種由破壞引起的自身免疫性疾病胰腺內(nèi)產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞。胰島移植代表一種療法;然而，在胰島制備和移植后，大量的β細(xì)胞死亡發(fā)生。因此，預(yù)防和T1D的治愈依賴于β細(xì)胞功能的保留和β細(xì)胞的作用預(yù)防β細(xì)胞死亡。磷酸肌醇3激酶(PI3K)/Akt信號(hào)通路是T1D有希望的治療靶點(diǎn)，因?yàn)樗黠@對細(xì)胞存活、增殖和代謝的影響。越來越多的病例大量證據(jù)表明，PI3K/Akt信號(hào)是決定β細(xì)胞數(shù)量和功能的關(guān)鍵因素。有效刺激PI3K/Akt在β細(xì)胞中增強(qiáng)功能和防止死亡的途徑，因此，將指導(dǎo)生物制劑的設(shè)計(jì)目的是針對PI3K/Akt通路預(yù)防/改善T1D和T2D現(xiàn)在被廣泛認(rèn)為是一種以β細(xì)胞功能障礙和死亡為特征的炎癥疾病。

如圖3所示在T1D中，自反應(yīng)性淋巴細(xì)胞和促炎性細(xì)胞因子(如IL1β、TNF和IFNγ)驅(qū)動(dòng)β細(xì)胞破壞。在T2D中，β-細(xì)胞發(fā)生代償性擴(kuò)張胰島素分泌增加以應(yīng)對高脂血癥和組織中的胰島素抵抗，從而引起β細(xì)胞衰竭和死亡。在在這兩種情況下，β細(xì)胞數(shù)量和胰島素分泌都會(huì)減少。這種下降可以通過激活PI3K/Akt途徑來抵消，它已被證明可以促進(jìn)β細(xì)胞的增殖、存活和代謝。圖片來源[3]

相關(guān)抑制劑

目前研究較為常用的PI3K抑制劑主要有：(1)PI3K抑制劑，如BYL719，選擇性抑制PI3Kα；(2)Akt抑制劑，如Perifosine；(3)mTOR抑制劑，如雷帕霉素；(4)PI3K/mTOR雙重抑制劑，如BEZ235，可將細(xì)胞周期阻滯于G1期，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；(5)泛PI3K抑制劑，如Wortmannin渥曼青霉素，主要作用于PI3Kα/δ/γ；

信號(hào)通路相關(guān)抗體及相關(guān)產(chǎn)品推薦

產(chǎn)品名稱	推薦應(yīng)用	推薦種屬	WB推薦稀釋比	貨號(hào)
4E BP1 Rabbit mAb	WB,IHC-P,IP	Human,Mouse,Rat,Hamster	1/1000	31100ES50
Phospho-4E BP1 (Thr46) Rabbit mAb	WB,IHC-P,IP	Human,Mouse,Rat	1/1000	31111ES50
Phospho-4E BP1 (Thr37) Rabbit pAb	WB,IHC-P	Human,Mouse,Rat	1/1000	31112ES50
Phospho-AKT (Thr308) Rabbit pAb	WB,ICC/IF,IHC-F,IHC-P,ELISA	Human,Mouse,Rat	1/1000	31113ES50


Phospho-Bad (Ser112) Rabbit pAb	WB,IP	Human,Mouse,Rat	1/1000	31110ES50
Deptor Rabbit pAb	WB	Human,Mouse	1/1000	31114ES50
Phospho-FOXO1 (Ser256) Rabbit pAb	WB,IHC-P,ICC/IF	Human,Mouse,Rat	1/1000	31115ES50

FOXO3 Rabbit mAb	WB	Human	1/1000	31106ES50
Phospho-FOXO3A (Ser253) Rabbit mAb	WB,IHC-P,ICC/IF	Human,Mouse,Rat	1/1000	31105ES50

Phospho-GSK3 beta (Ser9) Rabbit mAb	WB,IHC-F,IHC-P,ICC/IF	Human	1/1000	31116ES50

S6K1 Rabbit mAb	WB,IHC	Human,Mouse,Pig	1/1000	31117ES50
Phospho-S6K1 (Thr421/Ser424) Rabbit pAb	WB,IP	Human,Mouse,Rat	1/1000	31118ES50
PDK1 Mouse mAb	WB,IHC-F,IHC-P,ICC/IF	Human,Monkey,Rat	1/1000	31121ES50

PI3 Kinase p85 alpha Rabbit mAb	WB,ICC/IF,IP	Human,Rat,Hamster	1/1000	31052ES50

Phospho-PI3 Kinase p85/p55 (Tyr467/Tyr199) Rabbit pAb	WB,IHC-F,IHC-P,ICC/IF,ELISA	Human,Mouse,Rat,Monkey	1/1000	31122ES50

PRAS40 Rabbit mAb	WB,IP	Human,Rat	1/1000	31123ES50
PTEN Rabbit mAb	WB	Human,Mouse,Rat	1/1000	31124ES50
Raptor Rabbit pAb	WB,IHC-P,ICC/IF,IP,FC	Human,Mouse,Rat	1/1000	31125ES50

Rictor Mouse mAb	WB	Human,Monkey,Mouse	1/1000	31126ES50

S6K1 Rabbit mAb	WB,ICC/IF,IP	Human,Mouse,Rat	1/1000	31117ES50
Phospho-S6K1 (Thr421/Ser424) Rabbit pAb	WB,IP	Human,Mouse,Rat	1/1000	31118ES50
S6K2 Rabbit mAb	WB,IHC-F,IHC-P,ICC/IF	Human,Mouse,Rat	1/1000	31119ES50

Phospho-S6K2 (Ser371) Rabbit mAb	WB,IHC-F,IHC-P,ICC/IF	Human,Mouse,Rat	1/1000	31120ES50

Tuberin Rabbit mAb	WB,IHC-P,IP	Human,Mouse,Rat	1/1000	31128ES50
ULK1 Rabbit pAb	WB,IHC-P,ICC/IF	Human,Mouse,Rat	1/1000	31129ES50

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靶標(biāo)	產(chǎn)品名	CAS號(hào)	規(guī)格	貨號(hào)
PI3K	Wortmannin渥曼青霉素	19545-26-7	1 mg	52405ES03
PI3Kα	BYL-719(Alpelisib; BYL 719;BYL719)	1217486-61-7	5 mg	52415ES08
PI3Kα/β/δ/γ mTOR	VS-5584(SB2343)	1246560-33-7	5 mg	52416ES08
CK2、 p110α 、p110δ p110β 、DNA-PK	LY294002 (LY 294002; NSC 697286; SF1101)	154447-36-6	5 mg	52403ES08
CK2、 p110α 、p110δ p110β 、DNA-PK	NVP-BEZ235(BEZ235)	915019-65-7	10 mg	52420ES10
Akt	Perifosine (KRX-0401; NSC639966;D21266)	157716-52-4	5 mg	52409ES08
Akt1/2/3	MK-2206 2HCl	1032350-13-2	5 mg	53008ES10
mTOR	Rapamycin雷帕霉素	53123-88-9	10 mg	52404ES10
mTOR	AZD8055 (AZD-8055; AZD 8055)	1009298-09-2	5 mg	52406ES08

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	產(chǎn)品名	規(guī)格	貨號(hào)
細(xì)胞因子	Recombinant Human IL-22 Protein	10 μg	90121ES10
	Recombinant Human IL-22 Protein	10 μg	90121ES10
	Recombinant Human Wnt -3a protein	10 μg	92276ES10
	Recombinant Human R-Spondin-1 (Human RSPO1)	20 μg	92278ES20
	Recombinant Human Noggin	5 μg	92528ES08
	Recombinant Human EGF,1-51aa	100μg	92701ES60
基質(zhì)膠	Ceturegel™ Matrix LDEV-Free基質(zhì)膠	5 mL	40183ES08
	Ceturegel™ Matrix LDEV-Free基質(zhì)膠	5 mL	40183ES08
	Ceturegel™Matrix Phenol Red-Free, LDEV-Free基質(zhì)膠	5 mL	40184ES08
	Ceturegel™ Matrix GFR,LDEV-Free 基質(zhì)膠	5 mL	40185ES08

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文獻(xiàn)引用

[1] Optimized human intestinal organoid model reveals interleukin-22-dependency of paneth cell formation Cell Stem Cell.2022 Sep 1;29(9): 1333-1345.e6.

[2] The PI3K/Akt/mTOR pathway: A potential pharmacological target in COVID-19.Drug Discovery Today d Volume 27, Number 3 d March 2022.
Targeting the PI3K/Akt signaling pathway in pancreatic

[3] β-cells to enhance their survival and function: An emerging therapeutic strategy for type 1 diabetes.Received: 20 December 2021 Accepted: 11 January 2022 DOI:10.1111/1753-0407.13252

400-6111-883